Видимое увеличение печени. Издательство «Медиа Сфера»

Циторедуктивная хирургия метастазов колоректального рака в печени: принципы и интраартериальная регионарная химиотерапия

Значительное число больных с колоректальным раком имеют метастазы (МТС) опухоли в печень. Внедрение в практику циторедуктивной хирургии (ЦРХ) и применение новых противоопухолевых препаратов позволяют достичь обнадеживающих результатов. Целью исследования была оценка клинических результатов использования комбинации ЦРХ и современного противоопухолевого препарата иринотекана (кампто). Проведено лечение 47 больных с МТС в печень при колоректальном раке. Первичный очаг резецировался. Все больные были разделены на 4 однотипные группы в зависимости от комбинации хирургического лечения метастатического поражения печени и химиотерапии: с выполнением резекции печени и полным удалением (или девитализацией) метастатических узлов в сочетании с послеоперационным системным внутривенным (1-я группа) или интраартериальным регионарным (2-я группа) введением иринотекана и без резекции печени с установкой в печеночную артерию сосудистого катетера с выведением подкожного "порта" с проведением послеоперационной интраартериальной регионарной (3-я группа) или системной внутривенной (4-я группа) химиотерапии с использованием иринотекана. Средняя доза кампто составляла 350 мг на 1 м2 поверхности тела. Результаты показали, что внутриартериальное введение препарата было высокоэффективным для больных, которым осуществлялась химиотерапия. Отмечено незначительное число характерных осложнений после ее проведения. Период наблюдения за больными 1-й группы составил 9,5±3,75 мес, 2-й группы - 11,3±4,2 мес, 3-й группы - 6,5±5,3 мес, 4-й группы - 4,6±2,3 мес. Авторы считают использование циторедукции печени в сочетании с интраартериальной интрапеченочной регионарной химиотерапией рациональным и эффективным способом лечения больных с метастатическим колоректальным раком печени.

Паллиативная резекция злокачественных опухолей является признанным методом лечения при невозможности их радикального удаления. Она используется для облегчения клинических проявлений заболевания и улучшения качества жизни больных. В ряде клинических ситуаций, например при раке желудка, подобная резекция продлевает жизнь пациента, что обусловлено предотвращением развития кровотечения и стеноза [20, 28, 49].

Собственно хирургическая циторедукция (ЦР) - похожий на паллиативную резекцию метод лечения, но не аналогичный. Первоначальная цель циторедуктивной операции (в ряде литературных источников она называется операцией разрушения) - максимально возможное уменьшение опухолевой массы в организме больного в количественном отношении (до миллиграммов) - за счет резекции первичной опухоли и максимального удаления метастазов (МТС) [72]. В результате становится возможным проведение химио- и лучевой терапии с большей эффективностью. В последние годы ЦР уделяется большое внимание как новому подходу в лечении распространенного рака. Положительные стороны ЦР уже хорошо известны при лечении солидных опухолей в педиатрии, лимфом, рака яичников - опухолях, при которых химиотерапевтическое или лучевое лечение сопровождается выраженным положительным результатом. У больных с другими опухолями, имеющими биологически благоприятные характеристики (медленный рост, более позднее метастазирование и местное распространение при отсутствии лимфатической или гематогенной диссеминации), также могут быть хорошие результаты после ЦР. Метастазы колоректального рака (КРР) в печени обладают рядом биологических характеристик, позволяющих предположить достижение благоприятных результатов ЦР.

Определение. Циторедукцией, или циторедуктивной хирургией (ЦРХ), называют комплекс хирургических методик и манипуляций с использованием всего спектра достижений современной хирургии, онкологии, фармакологии и т.д., направленный на максимальное уменьшение опухолевой массы для снижения персистенции микро-МТС и уменьшения абсолютного числа митозов злокачественной опухоли с целью достижения максимального эффекта проводимой лучевой, химиотерапии и других видов противоопухолевого лечения.

Исторически развитие ЦР в хирургической гепатологии может быть представлено следующим образом:

1. В 1990 г. R. Wong и J. De Cosse [72] впервые указали на возможность ЦР в абдоминальной хирургии.

2. В 1994 г. W. Lau и соавт. [43] опубликовали первую работу по ЦРХ при гепатоцеллюлярном раке.

3. В 1996 г. P. Sugarbaker [68] на 2-м Всемирном конгрессе Международной ассоциации гепатопанкреатобилиарной хирургии (Болонья, Италия) представил работы, освещающие принципы ЦР при метастатическом КРР печени.

4. В 1996 г. P. Sugarbaker и соавт. [69, 70] опубликовали работы о возможности сочетания ЦРХ печени с гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапией (ГИИХ - от англ. Hyperthermic Intraoperative Intraperitoneal Chemotherapy) при МТС КРР в печень.

5. В России в 1996 г. А.Н. Северцев и соавт. представили первое сообщение, посвященное циторедуктивным методикам лечения злокачественных опухолей печени, а в 1997 г. эти же авторы сделали первый доклад об этом новом направлении в хирургии на 5-й конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (сентябрь 1997 г., Томск [6, 7, 9]).

Циторедуктивные методики. Число применяемых в настоящее время циторедуктивных методик достаточно велико [26, 39, 44, 47, 52, 58-60, 66, 74]. Наиболее часто применяемые методики (их число постоянно увеличивается, а характер изменяется) и их недостатки представлены в табл. 1 . ЦР означает полную девитализацию всей видимой опухоли печени, а не простое отсечение ее части. Для достижения цели хирург может использовать несколько методов, дополняющих друг друга, в том числе последовательно.

Наибольший интерес представляет ЦРХ МТС в печень при КРР. Это связано как с особенностями метастазирования и онкогенеза этой раковой опухоли, так и с тем, что наибольшее число больных со злокачественными опухолями печени являются пациентами с МТС КРР в печень. Они составляют 56-77% больных с метастатическим поражением печени. На группу больных с МТС в печень опухолей всех локализаций приходится до 95% наблюдений новообразований печени как доброкачественных, так и злокачественных [27, 37, 55].

Вместе с тем применение в хирургической практике новых противоопухолевых препаратов раскрывает значительные перспективы в хирургии. Не случайно термин "циторедуктивная химиотерапия" появился в медицинской практике раньше термина "циторедуктивная хирургия". В связи с этим значительный интерес представляет препарат иринотекан (кампто). Этот противоопухолевый препарат, относящийся к группе цитостатиков, осуществляет ингибирование клеточного фермента топоизомеразы 1, участвует в синтезе ДНК. К настоящему времени проведено большое число исследований [14, 17, 19, 25] по применению кампто прежде всего при КРР и его МТС, а также по его использованию при других онкологических заболеваниях (например, при раке легкого, раке шейки матки и т.д.). Изучалось его комбинированное использование с такими препаратами, как ралтитрексед,

5-фторурацил (5-ФУ) и др.

В отечественной литературе данная тема недостаточно обсуждается. Это объясняется прежде всего тем, что хирургическим лечением поражений печени занимается незначительное число медицинских клиник и центров. Больных КРР чаще оперируют в общехирургических клиниках, и на момент поступления в специализированный хирургический гепатологический стационар они находятся в поздней стадии заболевания. Мы изучаем данные вопросы с 1996 г. [5-10, 61-64].

Цель исследования

Целью исследования является оценка клинических результатов ЦРХ в комплексе с применением нового, наиболее перспективного противоопухолевого препарата иринотекана (кампто) в лечении метастатического поражения печени у больных КРР.

Материал и методы

С января 1994 г. по ноябрь 2001 г. в клиниках Медицинского центра Управления делами Президента РФ проведено лечение 107 больных со злокачественными опухолями печени. Мы провели анализ результатов лечения 47 больных с МТС в печень при КРР. Соотношение мужчин и женщин составило 21:26, средний возраст больных - 55±8,3 года (от 34 до 74 лет).

До начала лечения у больных исключалось внепеченочное распространение процесса. Больным проводили тщательное обследование, включающее определение опухолевых маркеров и "гепатитного профиля" (наличие вирусных гепатитов). В ходе операции до этапа диссекции печени выполняли полную ревизию органов брюшной полости. Функциональное состояние печени оценивали по критериям Child-Pugh. Во всех клинических наблюдениях первоначальным и основным условием применения ЦРХ является полное удаление первичной опухоли и максимальное иссечение или разрушение имеющейся массы МТС (рис. 1 , см. табл. 1). В ходе операции мы стремились осуществлять резекцию печени, отступя от края опухоли не менее 1 см.

Независимо от основного этапа вмешательства мы стремились выполнить два других важных этапа операции на брюшной полости:

1) установку в собственную печеночную артерию катетера с выведением камеры порта (обычно использовали артериальную модель Хемосайт; ID=1 мм) под кожу (методика описана ранее [5]; рис. 2 );

2) гипертермическую ГИИХ. Эта методика также описана ранее [5]. В настоящей работе вопросы, связанные с ней, не рассматриваются.

В послеоперационном периоде, начиная с 3-й недели после операции, больным назначали химиотерапию. Препаратом выбора был иринотекан (в России - кампто; в зарубежной литературе наиболее часто используемое название препарата СРТ-11) в дозе 350 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед.

За анализируемый период собственно ЦР-вмешательства произведены всем 47 больным. 2 из них в последующем выполнено еще 2 ЦР-вмешательства. 7 пациентам произведена ГИИХ.

Все больные КРР разделены на 4 группы: в 1-й группе (12 больных) выполняли резекцию печени с полным удалением (или девитализацией) интраоперационно определяемых метастатических узлов (циторедуктивная резекция печени), затем послеоперационное внутривенное (в/в) введение иринотекана; во 2-й группе (12 больных) производили резекцию печени с полным удалением (девитализацией) визуально определяемых МТС с установкой в a. hepatica propria катетера с подкожным портом с последующим послеоперационным многокурсовым интраартериальным регионарным введением иринотекана. В эти две первые группы вошли больные, которым полностью удалены (или разрушены) макрометастазы (т.е. визуализируемые МТС - этапы I-III на рис. 1). В случаях, когда этого достичь было невозможно, пациентов включали в 3-ю и 4-ю группы. Невизуализируемые (интраоперационно или с помощью дополнительных методик визуализации - прежде всего КТ и УЗИ) МТС (и микро-МТС), циркулирующие по всему организму, подвергались воздействию кампто. В 3-й группе (13 больных) резекцию печени не выполняли, но в собственную печеночную артерию устанавливали катетер с подкожным портом и проводили послеоперационную внутрипеченочную регионарную интраартериальную химиотерапию (РИАХ) с использованием иринотекана; в 4-й группе (10 больных) резекцию печени не выполняли, после операции иринотекан вводили внутривенно. 5 больным установили внутрибрюшной катетер с подкожным портом (без внутриартериального катетера) с последующей химиотерапией через него, таких больных рассматривали как пациентов, получающих системную химиотерапию. Безусловно, интраперитонеальная химиотерапия относится к локорегионарной химиотерапии, но учитывая использование ГИИХ (фактора гипертермии), что в значительной степени увеличивает глубину пенетрации химиотерапевтического средства сквозь брюшину в несколько сот и даже тысяч раз [18, 29-33, 38, 45, 46, 75], а также особенности всасывания париетальной брюшиной, обширную площадь ее дренирования и тот факт, что всем больным с установленными катетерами иринотекан одновременно вводили в режиме 1/2 дозы внутривенно и 1/2 дозы во внутрибрюшной катетер, мы таких больных отнесли к группе системного введения кампто.

Все типы химиотерапии (в/в, РИАХ, ГИИХ) проводились в сроки от 2 нед до 2 мес после операции на печени (в среднем 3-я неделя после операции), что было обусловлено нормализацией общего состояния больных после хирургического вмешательства на печени. Критерием оценки состояния больных служили данные динамических исследований биохимических и общих анализов крови, маркеров рака (a-ФП, КЭА), УЗИ и КТ с периодичностью

3 мес. В дальнейшем 6 пациентов были исключены из исследования (из 1-й группы - 2; из 2-й группы - 2; из 3-й группы - 2) по причине незавершенности лечения (2 пациентов были исключены из исследования после третьего курса химиотерапии, остальные - после четвертого).

Результаты

Поперечный размер узлов злокачественной опухоли в печени колебался от 0,3 до 28 см (в среднем 5,16±0,91 см), количество опухолевых узлов - от 1 до 7 (в среднем 2). Множественные поражения (более 7) были у 6 больных (табл. 2 ). Особенностью является то, что в 3-й и 4-й группах критерий множественности был сложным для определения, так как большинство опухолевых узлов было большого объема и сливным.

Всем больным 4-й группы до операции предполагалось установить катетер в собственной печеночной артерии. Однако в ходе оперативного вмешательства выявлено, что эти пациенты имеют раздельное кровоснабжение левой и правой долей печени. По данным литературы, частота такой особенности кровоснабжения достигает 25% [37] (по нашим интраоперационным результатам, - 9,35% - 10 из 107 больных). К сожалению, подобная анатомическая особенность не позволяет установить внутриартериальный катетер [5].

При оценке регионов поражения печени (долей) в 1, 2, 3-й группах (см. табл. 2) выраженных различий не было. Однако следует обратить внимание на то, что в 4-й группе у 9 из 10 больных имелось поражение обеих долей печени. Не исключено, что это связано с особенностями кровоснабжения (хотя в литературе подобных данных обнаружить не удалось).

У 5 больных функциональное состояние печени оценивалось как степень А (по Child-Pugh) и у 2 - как степень В. Гистологическим методом диагноз цирроза печени не был подтвержден ни в одном наблюдении.

У 19 (40,43%) больных ЦР включала резекцию печени с одновременной резекцией первичной опухоли. У одного пациента выполнена ререзекция печени в связи с рецидивом опухоли в ее культе через 5 мес после правосторонней лобэктомии. Во всех наблюдениях девитализации опухолевых очагов (нехирургическим путем; табл. 3 ) используемые методики были эффективными. Это подтверждалось динамическими УЗИ и КТ, при которых отмечалось сморщивание очагов и уменьшение их размеров. Установка внутриартериального катетера с выведением порта под кожу увеличивала длительность операции в среднем на 45±15 мин. Установка внутрибрюшного катетера с подкожным портом увеличивала длительность вмешательства в среднем на 15±4 мин. Интраоперационная кровопотеря при циторедуктивных операциях составила 50-3000 мл (в среднем 1311,13±795,68 мл). В среднем больным переливали около 660±315 мл крови. В ходе 11 операций кровопотерю не возмещали. Обычно заместительную терапию кровью начинали при интраоперационной кровопотере 600-800 мл.

Число курсов РИАХ достигало 11 у одного больного. У 2 больных 2-й и 3-й групп возможно было повысить максимально переносимую дозу кампто до 400 мг/м2 без увеличения числа специфических осложнений. Тем самым достигалось увеличение цитотоксического эффекта в ткани опухоли без увеличения системной цитотоксичности. ГИИХ [67] позволяет проводить обработку перитонеальных поверхностей брюшной полости при крайне высоких цитотоксических уровнях химиопрепарата. Местных осложнений, связанных с РИАХ, не было. Признаков развития склерозирующего холангита (после проведения даже 11 курсов РИАХ) не отмечено.

После операции больные находились под наблюдением в сроки от 1 до 24 мес. Средняя длительность наблюдения составила 7,38±3,97 мес (с учетом, что больные получали химиотерапию сразу после операции). Средняя продолжительность наблюдения за больными 1-й группы составила 9,5±3,75 мес, 2-й - 11,3±4,2 мес, 3-й - 6,5±5,3 мес, 4-й - 4,6±2,3 мес. В 1-й группе через 3 мес после операции на фоне регулярного проведения химиотерапии рецидива или прогрессирования опухоли (появление новых МТС и/или увеличение размеров имевшихся) не выявлено ни у одного больного, через 6 мес они определялись у 3 больных, через 9 мес - у 7, через 12 мес - у 9 больных. Летальный исход, связанный с прогрессированием опухолевого процесса, был зафиксирован в одном наблюдении через 6 мес после операции. Во 2-й группе через 3 и 6 мес рецидива и прогрессирования опухоли не выявлено ни у одного больного, через 9 мес отмечено появление мелких (диаметром до 1 см) МТС у 2 больных, через 12 мес прогрессирование опухолевого процесса зафиксировано у 3 пациентов. В 3-й группе через 3 мес после операции на фоне регулярного проведения химиотерапии рецидив или прогрессирование опухоли выявлено у 7, через 6 мес - у 10 больных. Летальный исход, связанный с прогрессированием опухолевого процесса, отмечен в одном наблюдении в сроки до 3 мес после операции. В сроки от 6 до 9 мес умерли еще 3 больных. В 4-й группе через 3 мес после операции на фоне регулярного проведения химиотерапии рецидив или прогрессирование опухоли выявлено у 6 больных, через 6 мес - у всех пациентов. Летальный исход, связанный с прогрессированием опухолевого процесса, наступил в 3 наблюдениях в сроки до 3 мес после операции, в сроки 3-7 мес умерли еще 2 больных. Графически результаты динамического наблюдения за больными всех групп представлены на рис. 3 . Одна больная (3-я группа), несмотря на тотальное обсеменение печени МТС КРР, находилась под нашим наблюдением 24 мес. У нее на фоне РИАХ уменьшились в размерах имеющиеся МТС и не появлялись новые. После прекращения введения кампто в сроки до 3 мес наблюдалось прогрессирование процесса, в связи с чем больной вновь назначили РИАХ.

Необходимо также отметить, что при использовании полной схемы РИАХ и ГИИХ у 3 больных уже на 5-й неделе после обширной резекции печени (правосторонняя лобэктомия и удаление трех сегментов) увеличилась масса тела на 3, 5 и 5 кг при отсутствии прогрессирования основного заболевания.

Проведенное исследование выявило уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни у большинства больных. Такие симптомы, как боли или чувство дискомфорта в брюшной полости, после ЦРХ стали встречаться значительно реже.

Применение ЦРХ в сочетании с РИАХ иринотеканом дает лучшие лечебные результаты по сравнению с другими комбинациями этих типов лечения (табл. 4 ). Имелась зависимость между размерами неудаленных очагов в печени (3-я и 4-я группы) и проводимой терапией кампто. Наличие оставленных узлов диаметром более 2 см (независимо от их числа) приводило к тому, что эффективность РИАХ была практически идентичной таковой при системной терапии. Общий положительный эффект получен за счет группы больных с МТС диаметром менее 2 см. И наоборот, проведение ЦР с выполнением системной химиотерапии давало лучший (кроме 1-й группы) эффект.

Астения различной степени наблюдалась у 11 (26,83%) больных. Наиболее тяжелые формы (III, IV степени) во 2-й группе имели место только при сочетании ЦРХ с ГИИХ. Диарея развилась у 18 больных, но у большинства пациентов она была I-II степени по классификации ВОЗ и легко корригировалась; тошнота и рвота - у 25 больных. Повышение уровня трансаминаз отмечено у 33 больных (в основном I и II степени по классификации ВОЗ). Кожные проявления в виде сыпи и алопеции наблюдались у 6 больных.

Токсические проявления III, IV степени по классификации ВОЗ отмечены у 30% больных. Наиболее часто имели место осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. В табл. 5 представлены токсические реакции при проведении ЦР в сочетании с химиотерапией.

Эффект ЦРХ и кампто в виде уменьшения клинических проявлений болезни, улучшения общего состояния, прибавки в массе представлен в табл. 6 .

Обсуждение

В настоящее время расширенные и комбинированные операции при распространенных злокачественных опухолях органов брюшной полости (в том числе печени) являются наиболее обоснованными и дают наилучшие отдаленные результаты в сочетании с химиотерапией [11-13, 16, 17, 56, 72]. Однако без дополнительного использования методик противоопухолевого воздействия с применением химиопрепаратов эти вмешательства в значительной степени бесполезны. Заметное достижение в современной хирургической онкологии - появление методов ЦРХ [72]. Существующие методики ЦР, не относящиеся непосредственно к собственно хирургии (алкоголизация, термическое разрушение, радиочастотная аблация и т.д.), имеют эффективность разрушения опухолей практически равную таковой при хирургической резекции печени [47]. Важным разделом ЦРХ является РИАХ. Основная цель любой регионарной химиотерапии - повысить общую дозу препарата в опухоли с одновременным снижением дозы активного вещества, находящегося в циркулирующей крови [48, 53]. Основным фармакокинетическим преимуществом данного метода является возможность вводить препарат в количестве, превышающем допустимое.

КРР является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний. Он выявляется у 1 из 20 жителей США и других развитых стран Запада [71]. Во всем мире на долю данного заболевания приходится около 13% всех злокачественных опухолей. Пятилетняя выживаемость больных после хирургического лечения составляет 50-60%. Приблизительно 50% впервые диагностируемых раковых опухолей имеют МТС. То же самое имеет место в течение первого года после резекции первичной опухоли, оцененной как радикальная, и приблизительно у 50% этих больных рецидив развивается в культе печени [35, 73].

Последние 40 лет для лечения КРР использовался

5-ФУ или 5-ФУ одновременно с модификатором лейковорином (ЛВ). Применение 5-ФУ или 5-ФУ и ЛВ в разных схемах позволило увеличить среднюю продолжительность жизни больных на 5 мес по сравнению с больными, получавшими только симптоматическую терапию [57, 65].

Поскольку используемая в работе методика установки катетера в собственную печеночную артерию и РИАХ базируется на одной (достаточно специфической) из существующих множественных теорий онкогенеза КРР, представляется необходимым осветить ряд позиций, требующих дополнительного обсуждения.

Несмотря на то что в 1-й и 2-й группах произведено радикальное иссечение (разрушение) опухолевых узлов печени и они, таким образом, могут быть интерпретированы как группы "с профилактическим лечением иринотеканом", мы посчитали возможным провести сравнение их с двумя другими группами, которые можно оценить как группы "с лечебным использованием иринотекана". Подобную возможность сравнения мы оцениваем на основании существующей концепции циркуляции опухолевых микроэмболов в общем кровотоке [1].

Важный элемент стратегии ЦР - это концепция дозировки интенсивности, т.е. использование химиотерапии "агрессивным" способом за короткий промежуток времени [34, 76]. Этого можно достигнуть с помощью РИАХ.

Как известно печень, помимо венозного портального, имеет артериальное кровоснабжение из единственного источника - собственной печеночной артерии, а здоровая ткань этого органа (гепатоциты) обладает заметным сопротивлением к химиотерапевтической агрессии, поэтому наиболее рационально прямое интраартериальное введение химиопрепаратов [23]. Это связано также с тем, что МТС КРР попадают в печень через воротную вену, однако преимущественное кровоснабжение МТС является артериальным [15] (в то время как кровоснабжение здоровой паренхимы печени осуществляется из двух источников - артериального и портального). Переход (смена) портального, венозного кровоснабжения МТС в печеночное артериальное развивается рано. Уже метастатические опухоли диаметром менее 1 см имеют в основном артериальное кровоснабжение (в отличие от МТС меньшего диаметра, кровоснабжение которых осуществляется за счет портальной крови), поэтому предпочтительна инфузия цитотоксических веществ в опухоль через печеночную артерию [22, 72]. Высокая частота ответной реакции, наблюдаемой при региональном введении лекарственных веществ, объясняется, вероятно, следующими фармакологическими механизмами: 1) эффектом "первого введения" (концентрация химиопрепаратов в артериальной крови, поступающей в опухоль при первом введении, во много раз превышает ту, которая достигается теми же дозами препаратов, введенными внутривенно); 2) метаболизацией многих препаратов при однократном прохождении через печень. В результате токсичность препарата снижается и возможно увеличение общей дозы.

Лечебные методики с использованием эмболизации, деартериаризации, склеротерапии и т.д. [2-4, 21, 24, 36, 40-42, 50, 51, 58, 59], применяемые в отдельности без резекции опухоли, можно рассматривать только как паллиативные. РИАХ при злокачественных опухолях печени уже является подтвержденной эффективной методикой проведения химиотерапии [48, 53, 54, 56]. В то же время одна из серьезных проблем РИАХ опухолей печени - укорочение пути метаболизма вводимых химиопрепаратов и выведение значительного количества препарата в неизмененном виде. Этим объясняется, что регионарная химиотерапия

5-ФУ через печеночную артерию приводит к развитию склерозирующего холангита [68]. Наоборот, иринотекан благодаря своей фармакодинамике превращается в наиболее активный метаболит именно после прохождения печени и попадания в просвет кишечника. Метаболизм происходит быстрее, соответственно уменьшается число осложнений и системных реакций. Таким образом, кампто, вероятно, является препаратом выбора для проведения регионарной химиотерапии через собственную печеночную артерию при МТС КРР. Аналогичного мнения придерживаются в своих прогнозах и другие хирурги и онкологи, изучающие вопросы лечения МТС КРР в печень [14].

Препараты метаболизируются в нетоксические формы во время прохождения через ткань печени (даже однократного). Таким образом, этот фактор работает так, что при увеличении экспозиции повышается переносимость большой концентрации препарата [48]. Этот феномен особенно важен тем, что максимум цитотоксичности препарата приходится на более высокую концентрацию, а не на максимально переносимую дозу. Учитывая особенности кровоснабжения печени и наличие легкодоступного порта под кожей, можно ввести нейтрализирующий агент для минимизации токсических побочных эффектов химиотерапии [48].

Следует, вероятно, обратить внимание на соотношение размеров МТС в печени и эффективности системной химиотерапии и РИАХ. Недооценка фактора размеров МТС хирургами и онкологами открывает значительное поле для различного рода спекуляций и подтасовки данных об использовании различных химиотерапевтических средств и необходимости выполнения резекции печени у этих больных. Наоборот, с учетом особенности онкогенеза опухоли у этой категории больных удаление основных МТС (с возможным оставлением невизуализируемых участков диаметром менее 2 см), возможно, позволит достичь эффективности проводимой химиотерапии.

Таким образом, использование ЦР-резекции печени (хирургического лечения) в сочетании с РИАХ с использованием иринотекана (кампто) при послеоперационном внутривенном введении препарата является рациональным вариантом лечения больных с метастатическим колоректальным раком.

Литература

1. Аничков Н.М. О патогенезе опухолевого процесса. Арх пат 1988; 50: 1: 3-11.

2. Борисов А.Е., Земляной В.П., Непомнящая С.Л. Одномоментная химиоэмболизация и перевязка печеночной артерии при синхронных внутрипеченочных метастазах колоректального рака. Анн хир гепатол 1999; 4: 2: 184.

3. Барсуков А.В., Зуй В.С., Рафальский В.В. Опыт применения малоинвазивных технологий под ультразвуковым контролем при метастатическом поражении печени. Анн хир гепатол 1999; 4: 2: 184-185.

4. Гранов Д.А., Полысалов В.Н., Поликарпов А.А. и др. Резекция печени в лечении колоректальных метастазов. Оценка результатов. Анн хир гепатол 1999; 4: 2: 187.

5. Малиновский Н.Н., Северцев А.Н., Брехов Е.И. и др. Циторедуктивная хирургия злокачественных опухолей печени: интраартериальная регионарная и гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия. Кремлевская медицина (Клинический вестник) 2000; 2: 7-13.

6. Северцев А.Н., Брехов Е.И., Брыков В.И. и др. Использование плазменных потоков (Plasmsurg 101) и фибринового клея (Tissucol) для достижения окончательного гемостаза на поверхности резецированной печени. Анн хир гепатол 1997; 2: (приложение): 59.

7. Северцев А.Н., Брехов Е.И., Пастернак Н.М., Корнев А.В. Первый опыт склеротерапии небольших опухолевых поражений печени. Анн хир гепатол 1996; 1 (приложение): 252-253.

8. Северцев А.Н., Брехов Е.И., Привезенцев С.А. и др. Лечение распространенных злокачественных опухолей печени с использованием циторедуктивных методов. Анн хир гепатол 1998; 3: 327-328.

9. Северцев А.Н., Иванова Е.Н., Лаптев В.В. и др. Циторедуктивная хирургия: склеротерапия полидоканолом и установка интраартериального порта при неоперабельных опухолях печени. Анн хир гепатол 1997; 2 (приложение): 226- 227.

10. Северцев А.Н., Миронов Н.П., Брехов Е.И. и др. Первый опыт использования препарата иринотекан (СРТ-11, "Кампто") в циторедуктивной хирургии печени. Анн хир гепатол 1999; 4: 200.

11. Федоров В.Д. Одномоментные обширные и сочетанные операции. Хирургия 1983; 3: 8-15.

12. Федоров В.Д. Среднетяжелые и тяжелые одномоментные сочетанные операции. Хирургия 1993; 3: 3-7.

13. Федоров В.Д., Будаев К.Д. и др. Одномоментная резекция 7 органов при раке восходящей ободочной кишки. Хирургия 1998; 11: 55-58.

14. Abbruzzese J.L. Colorectal liver metastases: new treatment strategies - intra-arterial hepatic chemotherapy. J Hepato-Biliary-Pancreatic Surg 2002; 9: Suppl 1: 11.

15. Ackerman N.B. The blood supply of experimental liver metastases. IY. Changes in vascularity with increasing tumor growth. Surgery 1974; 75: 589-596.

16. Adson M.A., Van Heerden J.A., Adson M.H. et al. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Arch Surg 1984; 119: 647-651.

17. Alabiso O., Grosso M., Buosi R. et al. Locoregional chemotherapy for advanced pancreatic cancer: A phase 1 study. In: Proceedings of the 35th Annual Meeting of the ASCO, Atlanta, USA 1999; 18: 276.

18. Barlogie B., Corry P.M., Drewinko B. In vitro thermochemotherapy of human colon cancer cells with cis-dichloroammineplatinum (II) and mitomycin C. Cancer Res 1987; 40: 1165-1168.

19. Barratt P.L., Seymour M.T., Stenning S. et al. Molecular markers to predict survival and benefit from adjuvant intraportal 5FU in colon cancer. Proceedings of ASCO, 35th Annual Meeting. Atlanta, USA 1999; 18: 268.

20. Bozzetti F., Bonfanti G., Audisio R.A. et al. Prognosis of patients after palliative surgical procedure for carcinoma of the stomach. Surg Gynaecol Obstet 1977; 164: 151-154.

21. Calatayud J., Diez Valladares L., Cayon R. et al. Transcatheter arterial chemoembolization as a safe palliative procedure in the management of hepatocellular carcinoma. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: Suppl II: LXXX.

22. Carr B.I., El Abd O., Irish W., Federale M. Significance of portal vein thrombosis and response to intra-hepatic chemotherapy for prognosis in advanced stage hepatocellular carcinoma (HCC). Proceedings of ASCO, 35th Annual Meeting. Atlanta, USA 1999; 18: 254.

23. Copur M.S., Matamoros A., Capadano M. et al. Alternating hepatic arterial infusion and systemic chemotherapy for liver metastases from colorectal cancer: a phase II trial using intermittent percutaneous hepatic arterial access. Proceedings of ASCO, 35th Annual Meeting. Atlanta, USA 1999; 18: 249.

24. Cornabla G.P., Pompili G.G., Gattoni F., Brambilla G. Chemoembolisation in the treatment of hepatocellular carcinoma. In: Selected topics of HPB surgery and medicine. Eds.: Forni E., Meriggi F. IRCCS, Policlinico San Matteo, Pavia 1995; 63-70.

25. De Matteo R.P., Minnard E.A., Kemeny N. et al. Outcome after resection of both liver and lung metastases in patients with colorectal cancer. Proceedings of ASCO, 35th Annual Meeting. Atlanta, USA 1999; 18: 249.

26. Dritschilo A., Grant E.G., Harter K.W. et al. Interstitial radiation therapy for hepatic metastases: sonographic guidance for applicator placement. AJR 1986; 147: 275-278.

27. Edmondson H.A., Peters R.L. Neoplasms of the liver. In: L. Schiff, E.R. Schiff (eds). Diseases of the Liver. Philadelphia: JB Lippincott Co 1982; 303-1158.

28. Eklom G.A., Gleysteen J.J. Gastric malignancy: resection for palliation. Surgery 1980; 88: 476-481.

29. Fujimoto S., Makoto T., Endoh F. et al. A clinical pilot study combining surgery with intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy to prevent local recurrence of rectal cancer. Ann Surg 1991; 213: 43-47.

30. Fujimoto S., Shrestha R.D., Kokubun M. et al. Clinical outcome of combined therapy in intraoperative hyperthermochemotherapy and surgery for patients with peritoneal recurrence from gastric cancer. Reg Cancer Treat 1990; 3: 181-184.

31. Fujimoto S., Shrestha R.D., Kokubun M. et al. Positive results of combined therapy of surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion for far - advanced gastric cancer. Ann Surg 1990; 212: 592- 596.

32. Gilly F.N., Carry P.Y., Brachet A. et al. Treatment of malignant peritoneal effusion in digestive and ovarian cancer. Med Oncol Tumor Pharmacother 1992; 9: 177-181.

33. Gilly F.N., Carry P.Y., Sayag A.C. et al. Cancer of the stomach and peritoneal carcinoses: will hyperthermia be a new therapeutic approach? Ann Chir 1993; 46: 414-418.

34. Harris M.B., Shen S., Weiner M.A. et al. Treatment of primary undifferentiated sarcoma of the liver with surgery and chemotherapy. Cancer 1984; 54: 2859-2862.

35. Hemming A.W., Langer B. Repeat resection of reccurent hepatic colorectal metastases. Br J Surg 1994; 81: 1553-1554.

36. Hewitt P.M., Dwerryhouse S.J., Zhao J., Morris D.L. Multiple bilobar liver metastases; cryotherapy for residual lesions after liver resection. J Surg Oncol 1998; 67: 112-116.

37. Iwatsuki S., Sheehan D.G., Starzl T.E. The changing face of hepatic resection. Curr Probl Surg 1989; 26: 281-379.

38. Jain R.K. Bioheat transfer: mathematical models of thermal systems. In: Hyperthermia in Cancer Therapy. Boston: G.K. Hall Medical 1983; 9-46.

39. Kemeny M.M., Goldberg D.A., Browning S. et al. Experience with continuous regional chemotherapy and hepatic resection as treatment of hepatic metastases from colorectal primaries. Cancer 1985; 55: 1265-1270.

40. Koda M., Tanaka H., Murawaki Y. et al. Liver perforation: a serious complication of percutaneous acetic acid injection for hepatocellular carcinoma. Hepato-Gastroenterology 2000; 47: 1110-1112.

41. Kotoh K., Sakai H., Morotomi I., Nawata H. The use of percutaneous ethanol injection therapy for recurrence of hepatocellular carcinoma. Hepato-Gastroenterology 1995; 42: 197-200.

42. Lau W.Y., Leung T.W.T., Ho S. et al. Prospective randomised study of adjuvant intra-arterial lipoidol-iodine-131 for hepatocellular carcinoma after resection. 37th World Congress of Surgery ISW97. (Abstract book.). Acapulco, Mexico 1997; 21.

43. Lau W.Y., Leung T.W.T., Leung K.L. et al. Cytoreductive surgery for hepatocellular carcinoma. Surg Oncol 1994; 3: 161-166.

44. Livraghi T., Festi D., Monti F. et al. US-guided percutaneous alcohol injection of small hepatic and abdominal tumors. Radiology 1986; 161: 309-312.

45. Los G., Mutsaers P.H.A., Lenglet W.J.M. et al. Platinum distribution in intraperitoneal tumors after intraperitoneal cisplatin treatment. Cancer Chemother Pharm 1990; 389-394.

46. Los G., Sminia P., Haveman J. et al. Enhancement of platinum concentration in peritoneal tumors after intraperitoneal cisplatin treatment combined with half body hyperthermia. Proc Am Assoc Cancer Res 1989; 603.

47. Maddern G.J. Local ablation for unresectable liver tumours: Is thermal best? J Hepato-Biliary-Pancreatic Surg 2002; 9: Suppl 1: 10.

48. Markman M. Intraperitoneal chemotherapy. In: M.C. Perry (ed.) The chemotherapy source book. Baltimore: Williams & Wilkins 1992; 226-233.

49. Meijer S., Bebakker O.H.G.B., Hoitsma H.F.W. Palliative resection in gastric cancer. J Surg Oncol 1983; 23: 77-80.

50. Morris D.L. Results of hepatic cryotherapy (Seminar). Handbook & Abstracts of the IHPBA 4th World Congress, 28 May - 1 June 2000. Brisbane, Australia 59.

51. Mory M., Debus J., Peschke P. et al. Percutaneous ablation of solid tumour in the liver high intensity focused ultrasound (HIFIU). Hepato-Gastroenterology 1998; 45: Suppl II: CCXXX.

52. Ottow R.T., Barbieri S.A., Sugarbaker P.H., Wesley R.A. Liver transection: a controlled study of four different techniques in pigs. Surgery 1985; 97: 596-601.

53. Perry M.C. (ed.) The chemotherapy source book. Baltimore: Williams & Wilkins 1993.

54. Persson B.G., Andersson L., Jeppsson B. et al. The prevention of arterial collaterals after repeated temporary blockade of the hepatic artery in pigs. Wld J Surg 1987; 11: 672-677.

55. Pickren J.W., Tsukada Y., Lane W.W. Liver metastasis: Analysis of autopsy data. In: L. Weiss, H.A. Gilbert (eds). Liver Metastasis. Boston: G.K. Hall Medical Publishers 1982; 2-18.

56. Ragone E., Mazzanti R., Giolitto G. et al. Surgery and percutaneous ethanol injection as treatment of small hepatocellular carcinoma: a retrospective case - control CLJP study. Proceedings of ASCO, 35th Annual Meeting. Atlanta, USA 1999; 18: 237a.

57. Scheithawer W. et al. BMJ 1993; 306: 752-755.

58. Scudamore C.H., Chung S.W. Ablative techniques for hepatic metastases (Seminar). Handbook & Abstracts of the IHPBA 4th World Congress. May - June 2000. Brisbane, Australia 58-59.

59. Seifert J.K., Junginger T., Morris D.L. A collective review of the world literature on hepatic cryotherapy. J R Coll Surg Edinb 1998; 43 (June): 141-154.

60. Seifert J.K., Morris D.L. Cryotherapy of the resection edge following liver resection for metastases from colorectal cancer. ANZ J Surg 1998; 68: 725-728.

61. Severtsev A., Brekhov E., Ivanova E. et al. Cytoreductive surgery for malignant liver tumous. HPB 1997; 1: Suppl 1: 74.

62. Severtsev A., Ivanova E., Privezentsev S. "CPT-11 (Irinotekan, Campto) in the cytoreductive liver surgery". J Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery 2001; 8: Suppl 1: 90.

63. Severtsev A., Laptev V., Ivanova E. et al. Treatment of advanced liver malignancies with the use of cytoreductive methods. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: Suppl II: DVII.

64. Severtsev A., Mironov N., Brekhov E. et al. Cytoreductive liver surgery: intraarterial regional chemotherapy with irinotecan and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIIC) with mitomycin C. HPB 2000; 2: 2: 262.

65. Smyth J.F. et al. Ann Oncol 1995; 6: 948-949.

66. Stubbs R.S., Cannan R.J., Mitchell A.W., Alwan M.H. Selective internal radiation therapy (SIRT) with yttrium microspheres for liver tumours. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: Suppl II: LXXYII.

67. Sugarbaker P.H. Intraperitoneal chemotherapy for the tratment and prevention of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis. Dis Colo Rectum 1991; 15: 530-536.

68. Sugarbaker P.H. Alternatives to resection in the surgical management of metastatic cancer of the liver. 2nd World Congress of the IHPBA (Bologna, Italy, June 2-6, 1996). Procedings of Congress. Eds. A. Cavallari, A. Mazziotti, A. Principe, Vol. I (Liver), Monduzzi Editore. Bologna 1996; 349-355.

69. Sugarbaker P.H., Averbach A.M., Jacquet P. et al. Surgical technology - International Y. Eds: Z. Szabo, J.E. Lewis, G.A. Fantini, R.S. Savalgi. Universal Medical Press Inc 1996; 245-249.

70. Sugarbaker P.H., Stuart O.A., Vidal-Jove J. et al. Studies of the peritoneal plasma barrier after systemic mitomycin C administration. Reg Cancer Treat 1993; 4: 188-194.

71. Van Cutsem E. State of the art treatment for metastatic colorectal cancer. Abstract Book. EORTC-FFCD Congress, June 23-26 1999. Paris, France 1999; 340.

72. Wong R.J., De Cosse J.J. Cytoreductive surgery. Surg Gynaecol Obstet 1990; 170: 276-281.

73. Yagi T., Sakai Y., Ikai I. et al. A retrospective study of elective liver resections for hepatocellular carcinoma in elderly patients. 37th World Congress of Surgery ISW97. Abstract book. Acapulco, Mexico 1997; 21.

74. Yokoi H., Kawarada Y., Chandra D.B. et al. Advantage of microwave tissue coagulator in hepatectomy for cirrhotic patients. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: Suppl II: CIX.

75. Yonemura Y., Fujimura T., Fushida S. et al. Hyperthermo-chemotherapy combined with cytoreductive surgery for the treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination. Wld J Surg 1991; 15: 530-536.

76. Yoshida H., Onda M., Tajiri T. et al. Hepatocellular carcinoma responding to chemotherapy with 5-FU. Hepato-Gastroenterology 2000; 47: 1120-1121.

Поступила 20.06.02